Алфосимендан

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Алфосимендан, 2,5 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий.

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: левосимендан.

Каждый мл концентрата содержит 2,5 мг левосимендана. Каждый флакон объемом 5 мл содержит 12,5 мг левосимендана.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: этанол (см. раздел 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Прозрачный раствор от желтого или оранжево-желтого до оранжевого цвета.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Алфосимендан показан к применению у взрослых от 18 лет для краткосрочного лечения острой декомпенсации тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН) при неэффективности стандартной терапии и необходимости в инотропной терапии.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Только для применения в стационаре!

Препарат Алфосимендан с дозировкой 2,5 мг/мл является концентратом и его следует применять только в разведенном виде!

Режим дозирования

Доза и продолжительность лечения определяются индивидуально, в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответом на лечение.

Лечение начинают с нагрузочной дозы 6–12 мкг/кг. Затем проводят непрерывную инфузию со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Более низкая доза 6 мкг/кг рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую внутривенную терапию вазодилататорами и/или инотропными лекарственными средствами.

Назначение более высокой нагрузочной дозы 12 мкг/кг будет сопровождаться более сильным гемодинамическим эффектом, но при этом не исключено, что частота преходящих нежелательных реакций также увеличится.

Реакцию пациента на терапию оценивают при введении нагрузочной дозы или в течение 30– 60 минут после корректировки дозы или в зависимости от клинической картины.

При выраженных изменениях показателей гемодинамики (артериальная гипотензия, тахикардия) следует снизить скорость инфузии до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить инфузию. При хорошей переносимости начальной дозы и необходимости в более выраженном гемодинамическом эффекте скорость инфузии можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Алфосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Его не следует вводить пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) (см. разделы 4.3., 4.4. и 5.2.).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Алфосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой (5–6 баллов по классификации Чайлд-Пью) или средней (7–9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести, однако коррекции дозы не требуется. Препарат Алфосимендан не следует вводить пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) (см. разделы 4.3., 4.4. и 5.2.).

Дети

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения Внутривенно.

Инфузию можно проводить через периферические или центральные вены.

В таблице 1 и 2 приведена рекомендуемая скорость инфузии для нагрузочной и поддерживающей дозы 0,05 мг/мл и 0,025 мг/мл в зависимости от массы тела.

Таблица  1. Подбор скорости введения нагрузочной и поддерживающей дозы 0,05 мг/мл препарата Алфосимендан в зависимости от массы тела.

Масса тела (кг)	Скорость инфузии нагрузочной дозы в течение 10 минут (мл/ч)		Скорость непрерывной инфузии(мл/ч)
	6 мкг/кг	12 мкг/кг	0,05 мкг/кг/мин	0,1 мкг/кг/мин	0,2 мкг/кг/мин
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26
120	86	173	7	14	29

Таблица  2.  Подбор  скорости  введения  нагрузочной  и  поддерживающей  дозы 0,025 мг/мл препарата Алфосимендан в зависимости от массы тела.

Масса тела (кг)	Скорость инфузии нагрузочной дозы в течение10 минут (мл/ч)		Скорость непрерывной инфузии(мл/ч)
	6 мкг/кг	12 мкг/кг	0,05 мкг/кг/мин	0,1 мкг/кг/мин	0,2 мкг/кг/мин
40	58	115	5	10	19
50	72	144	6	12	24
60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

Рекомендуемая длительность инфузии составляет 24 часа. После прекращения инфузии левосимендана признаков развития толерантности или синдрома «отмены» не выявлено. Гемодинамические эффекты наблюдаются в течение, по крайней мере, 24 часов и могут сохраняться в течение 9 дней после завершения 24-часовой инфузии.

Инструкции по приготовлению растворов см. в разделе 6.6.

4.3. Противопоказания

• гиперчувствительность к левосимендану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• механическая обструкция, препятствующая заполнению и/или выбросу крови из желудочков;
• тяжелая почечная недостаточность (КК ˂ 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (> 9 баллов по классификации Чайлд-Пью);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 90 мм рт. ст.);
• выраженная тахикардия (частота сердечных сокращений (ЧСС) более 120 уд/мин);
• желудочковая тахикардия по типу «пируэт» в анамнезе;
• нескорректированная гипокалиемия;
• нескорректированная гиповолемия.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

С осторожностью

• нарушения функции почек и печени легкой и средней степени тяжести;
• тахикардия;
• артериальная гипотензия;
• фибрилляция желудочков;
• потенциально опасные для жизни аритмии;
• ишемическая болезнь сердца с сопутствующей анемией;
• гипокалиемия;
• удлинение интервала QT независимо от этиологии;
• одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT;
• ишемическая болезнь сердца;
• сердечная недостаточность после хирургических вмешательств;
• тяжелая хроническая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца;
• одновременное применение с вазоактивными лекарственными препаратами, включая инотропные средства (кроме дигоксина).

Особые указания

Препарат Алфосимендан может применяться только в условиях стационара, располагающего необходимым оборудованием для контроля за жизненно важными функциями пациента и имеющего медицинский персонал с опытом работы с инотропными средствами.

Гемодинамика

Первоначальный гемодинамический эффект левосимендана заключается в снижении систолического и диастолического АД, поэтому он должен применяться с осторожностью у пациентов с исходно низким систолическим и диастолическим АД или со склонностью к артериальной гипотензии. Для этих пациентов рекомендуется применение низких доз препарата.

Необходимо подбирать дозу препарата Алфосимендан, скорость введения и длительность терапии в зависимости от состояния пациента и его ответа на терапию.

Выраженную гиповолемию необходимо устранить до проведения инфузии препарата Алфосимендан. Если наблюдаются значительные изменения или колебания АД и ЧСС, то необходимо снизить скорость инфузии или прекратить инфузию.

Точная продолжительность гемодинамических эффектов не определена, но, как правило, они наблюдаются в течение 7–10 дней. Частично это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 ч после завершения инфузии.

Неинвазивное мониторирование рекомендуется продолжать в течение, по крайней мере, 4–5 дней после прекращения инфузии до тех пор, пока вновь не начнет повышаться АД после периода его максимального снижения. Период контроля может быть длительнее 5 дней, если продолжается снижение АД, но может быть и менее 5 дней, если состояние пациента стабилизировалось.

Печеночная и почечная недостаточность

Инфузию препарата Алфосимендан следует проводить с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.

Имеющиеся данные о выведении активных метаболитов при нарушении функции почек недостаточны. Нарушения функции почек и печени могут привести к увеличению концентрации активных метаболитов и более выраженным и стойким гемодинамическим эффектам.

Следует проводить наблюдение за функциональным состоянием печени и почек в течение не менее 5 дней после окончания инфузии.

Во время лечения целесообразно проводить непрерывный контроль электрокардиограммы (ЭКГ), АД и ЧСС и измерять диурез в течение, по крайней мере, 3 дней после прекращения инфузии или до стабилизации состояния пациента.

Гипокалиемия

Инфузия препарата Алфосимендан может вызвать снижение сывороточной концентрации калия, поэтому перед инфузией следует устранить гипокалиемию и контролировать сывороточный уровень калия во время лечения.

Анемия

Инфузии препарата Алфосимендан, как и других средств, предназначенных для лечения ХСН, могут сопровождаться снижением концентрации гемоглобина и гематокрита, поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.

Аритмии

Инфузию препарата Алфосимендан следует проводить осторожно у пациентов с тахикардией или тахисистолической формой мерцательной аритмии или потенциально опасными для жизни аритмиями.

Повторное применение

Опыт повторного применения левосимендана, применения его при сердечной недостаточности после хирургического вмешательства и при тяжелой сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца, ограничен.

Инотропные средства

Опыт применения инотропных средств (исключая дигоксин) одновременно с левосименданом также недостаточен. В каждом индивидуальном случае необходимо оценивать пользу и риск назначения подобных лекарственных средств. Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучено.

Удлинение интервала QT

Инфузию препарата Алфосимендан следует проводить под постоянным контролем ЭКГ у пациентов с сохраняющейся ишемией миокарда и увеличенным интервалом QT независимо от этиологии или при одновременном применении других лекарственных средств, которые вызывают удлинение интервала QT.

Недостаточный опыт применения при заболеваниях сердца

Информация о применении левосимендана отсутствует при следующих заболеваниях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, тяжелая недостаточность митрального клапана, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт миокарда правого желудочка.

Вспомогательные вещества

В 1 мл препарата Алфосимендан содержится до 785 мг спирта этилового, то есть до 3,9 г спирта этилового на разовую дозу, что эквивалентно 100 мл пива или 40 мл вина. Маловероятно, количество спирта в данном лекарственном препарате окажет влияние на взрослых и подростков, а его влияние на детей не должно быть заметным. Оно может оказывать некоторое действие на маленьких детей, например вызывать сонливость. Вреден для лиц с алкоголизмом. Необходимо учитывать беременным и кормящим грудью женщинам.

Поскольку препарат Алфосимендан вводится медленно в течение 24 часов, эффекты спирта могут быть снижены. Дети

Опыт применения левосимендана у детей и подростков в возрасте до 18 лет ограничен, поэтому не следует применять препарат Алфосимендан у пациентов до18 лет.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Опыт повторных инфузий левосимендана и его применения в комбинации с другими инотропными лекарственными средствами (за исключением дигоксина) ограничен.

Следует соблюдать осторожность при сочетании препарата Алфосимендан с внутривенными вазодилататорами вследствие возможного повышения риска артериальной гипотензии. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что левосимендан не должен взаимодействовать с лекарственными средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов цитохрома Р450 (CYP), благодаря низкой аффинности к различным изоферментам CYP.

При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено признаков взаимодействия между дигоксином и левосименданом. Препарат Алфосимендан может применяться у пациентов, получающих β-адреноблокаторы, что не отражается на эффективности лечения.

Одновременное применение изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев вызывало значительное усиление ортостатической гипотензии.

В исследованиях in vitro было показано, что левосимендан является ингибитором CYP2C8 и поэтому нельзя исключить, что левосимендан может увеличивать воздействие одновременно применяемых препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C8.Таким образом, по возможности следует избегать одновременного применения левосимендана с субстратами, чувствительными к CYP2C8, такими как лоперамид, пиоглитазон, репаглинид и энзалутамид.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Клиническая безопасность применения левосимендана при беременности не изучена. В связи с этим препарат Алфосимендан у беременных женщин можно применять только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода и/или ребенка.

Лактация

Информация по данным пострегистрационного применения у женщин, кормящих грудью, указывает, что активные метаболиты левосимендана OR-1896 и OR-1855 проникали в грудное молоко и определялись в молоке в течение по меньшей мере 14 дней после начала 24-часового инфузионного введения левосимендана. Женщинам, получающим левосимендан, следует отказаться от грудного вскармливания во избежание возможных нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы у ребенка.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Не применимо, поскольку препарат Алфосимендан предназначен для терапии неотложного состояния.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме нежелательных реакций

По данным плацебо-контролируемых исследований, посвященных изучению острой декомпенсации тяжелой ХСН (программа исследований REVIVE), у 53 % были зарегистрированы нежелательные реакции, из которых наиболее часто наблюдались желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия и головная боль.

В клинических исследованиях нежелательные реакции были зарегистрированы у 18 % пациентов, при этом наиболее часто наблюдались желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, желудочковая экстрасистолия, тахикардия и головная боль.

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были зарегистрированы не менее чему 1 % пациентов во время клинических исследований. Если в отдельном исследовании какое- либо явление наблюдалось с более высокой частотой по сравнению с другими исследованиями, то в таблице указано наиболее высокое значение.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные лекарственные реакции приведены в соответствии с системно-органной классификацией ВОЗ и перечислены по частоте. Частота развития нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥ 1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Системно-органный класс	Частота	Нежелательная реакция
Нарушения метаболизма и питания	Часто	гипокалиемия
Психические нарушения	Часто	бессонница
Нарушения     со     стороны нервной системы	Очень часто	головная боль
	Часто	головокружение
Нарушения     со     стороны сердца	Очень часто	желудочковая тахикардия
	Часто	фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолия
Нарушения     со     стороны сосудов	Очень часто	артериальная гипотензия
Нарушения     со     стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	тошнота, запор, диарея, рвота
Лабораторные                     и инструментальные данные	Часто	снижение уровня гемоглобина

Описание отдельных нежелательных реакций

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших левосимендан, была зарегистрирована фибрилляция желудочков.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщений о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза:

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д.4 строение 1

Телефон: + 7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.ru

Республика Беларусь

РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер. 2а Телефон: +375 17 242 00 29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, д.13 Телефон: +7 (7172) 235-135;

Электронная почта: pdlc@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент     лекарственных     средств    и     медицинских     изделий     при     Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: г. Бишкек, 720044, ул. 3-я Линия, д.25 Телефон: 0800 800 26 26; +996 312 21-92-86

Электронная почта: dlomt@pharm.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.kg

Республика Армения

ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий» Адрес: 00051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5

Телефон: +374 10 20-05-05; +374 96 22-05-05

Электронная почта: info@ampra.am, vigilance@pharm.am

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.am

4.9. Передозировка

Симптомы

При передозировке левосименданом может возникать артериальная гипотензия и тахикардия.

При введении высоких доз (0,4 мкг/кг/мин и выше), а также при длительной инфузии (более 24 часов) возможно увеличение ЧСС и, в некоторых случаях, удлинение интервала QTc.

Передозировка препаратом Алфосимендан приводит к увеличению концентрации активных метаболитов и более выраженным и стойким гемодинамическим эффектам. В этом случае показано увеличение периода наблюдения.

Лечение

При передозировке препаратом Алфосимендан необходимо проводить постоянный контроль ЭКГ, повторное определение электролитов в сыворотке крови и инвазивный контроль показателей гемодинамики.

Левосимендан не выводится при гемодиализе. Хотя метаболиты OR-1855 и OR-1896 выводятся при гемодиализе, их клиренс низкий (приблизительно 8–23 мл/мин).

В клинических исследованиях левосимендана для коррекции артериальной гипотензии применялись вазопрессорные средства (например, допамин у пациентов с ХСН и норадреналин у пациентов, перенесших операции на сердце).

При резком снижении давления заполнения желудочков может наблюдаться снижение ответа на введение препарата Алфосимендан. В этом случае показано парентеральное введение жидкости.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: средства для лечения заболеваний сердца; кардиотонические средства, кроме сердечных гликозидов; другие кардиотонические средства.

Код АТХ: СО1СХ08

Механизм действия

Левосимендан повышает чувствительность к кальцию сократительных белков, связываясь с тропонином С миокарда (связывание зависит от кальция), увеличивает силу сердечных сокращений, открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудови индуцирует расширение артерий, в том числе коронарных, и вен. In vitro продемонстрирована селективная ингибирующая активность левосимендана в отношении фосфодиэстеразы III. Значение этого эффекта при применении левосимендана в терапевтических концентрациях не установлено.

Инфузия левосимендана вызывает увеличение коронарного кровотока у пациентов, перенесших вмешательство на коронарных артериях, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с ХСН (хроническая сердечная недостаточность). Эти положительные эффекты не сопровождаются значительным увеличением потребления миокардом кислорода. Значительно снижает содержаниеэндотелина-1 у пациентов с ХСН. При соблюдении рекомендованной скорости введения левосимендан не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови.

У пациентов с ХСН положительное кальцийзависимое инотропное и вазодилатирующее действие левосимендана приводит к увеличению силы сердечных сокращений и снижению преднагрузки и постнагрузки, не ухудшая диастолическую функцию. Левосимендан активирует ишемизированный миокард у пациентов после чрескожной транслюминальной ангиопластики коронарных артерий или тромболизиса.

Изучения гемодинамики у здоровых добровольцев и у пациентов с ХСН показали дозозависимый эффект нагрузочной дозы (3 мкг/кг массы тела) и длительной инфузии (0,05– 0,2 мкг/кг массы тела за 1 минуту). Левосимендан повышает сердечный выброс, ударный объем, увеличивает фракцию выброса и ЧСС, снижает систолическое и диастолическое АД, давление заклинивания в капиллярах легких, давление в правом предсердии и общее периферическое сосудистое сопротивление.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования REVIVE I и REVIVE II

В клинических исследованиях REVIVE I и II сравнивали эффективность левосимендана и плацебо в сочетании со стандартной терапией у пациентов с острой декомпенсацией ХСН с фракцией выброса левого желудочка ≤ 35 % и одышкой в покое. Разрешалось продолжение предшествующей терапии за исключением внутривенного введения милринона.

Результаты показали, что у большей части пациентов наступило улучшение, у меньшего числа пациентов состояние ухудшилось. В группе левосимендана наблюдалось незначительное увеличение частоты смертности на 90-ый день по сравнению с контрольной группой (15 % и 12 % соответственно). Показано, что исходный уровень систолического АД <100 мм рт. ст. или диастолического АД <60 мм рт. ст. повышают риск смертности.

Исследование SURVIVE

В двойном слепом многоцентровом сравнительном исследовании левосимендана и добутамина у 1327 пациентов с острой декомпенсированной ХСН и с неэффективностью предшествующей терапии диуретиками и вазодилататорами сравнивали показатели 180- дневной смертности. В процентной частоте преимущество было за левосименданом на 5- ый день (4 % левосимендан, 6 % добутамин). Это преимущество сохранялось по 31-ый день (12 % левосимендан, 14 % добутамин), особенно у тех пациентов, которые исходно получали

ꞵ-адреноблокаторы. У пациентов с исходно более низким уровнем АД показатели смертности были хуже в обеих группах.

Исследование LIDO

В двойном слепом многоцентровом исследовании 203 пациента с тяжелой ХСН с низким сердечным выбросом (фракция выброса ≤ 0,35, сердечный индекс < 2,5 л/мин/м², давление заклинивания в легочных капиллярах >15 мм рт. ст.), нуждавшихся в инотропной терапии, получали левосимендан (нагрузочная доза 24 мкг/кг в течение 10 мин, а затем непрерывная инфузия 0,1–0,2 мкг/кг/мин в течение 24 часов) или добутамин 5–10 мкг/кг/мин в течение 24 часов. Увеличения сердечного выброса ≥ 30 % и одновременного снижения давления заклинивания в легочных капиллярах на 25 % и более через 24 часа удалось добиться у 28 % пациентов, получавших левосимендан и у 15 % пациентов, получавших добутамин (р=0,025). Одышка уменьшилась у 68 % и 59 % пациентов, соответственно, утомляемость – у 63 % и 47 %. Показатели 31-дневной смертности составили 7,8 % в группе левосимендана и 17 % в группе добутамина.

Исследование RUSSLAN

В двойном слепом многоцентровом исследовании, первичной целью которого было изучение безопасности, 504 пациента с декомпенсированной ХСН после острого инфаркта миокарда, нуждавшихся в инотропной терапии, получали левосимендан или плацебо в течение 6 часов.

Группы по частоте развития артериальной гипотензии и достоверно не различались по ишемии миокарда.

При    ретроспективном    анализе    результатов    двух    исследований    LIDO    и    RUSSLAN нежелательного влияния левосимендана на 6-месячную выживаемость не выявлено.

Клинические исследования в кардиохирургии

Ниже представлены два крупнейших плацебо-контролируемых исследования.

Исследование LEVO-CTS

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 882 пациентов, перенесших операцию на сердце, инфузию левосимендана (0,2 мкг/кг/мин в течение 60 мин с последующим введением 0,1 мкг/кг/мин в течение 23 часов) начинали при индукции анестезии у пациентов с предоперационной фракцией выброса левого желудочка менее или равной 35 %. Исследование не достигло комбинированных первичных конечных точек. Первичная конечная точка, состоящая из 4 компонентов (30-дневная летальность, заместительная почечная терапия в течение 30 суток, периоперационный инфаркт миокардав течение 5 суток или применение устройства для механической поддержки кровообращения в течение 5 суток) была достигнута у 24,5 % пациентов в группе лечения левосименданом и у 24,5 % в группе плацебо (скорректированное ОШ, 1,00; 99 % ДИ, от 0,66 до 1,54).

Первичная конечная точка, состоящая из 2 компонентов (30-дневная летальность или применение устройства для механической поддержки кровообращения в течение 5 суток) была достигнута у 13,1 % пациентов в группе лечения левосименданом и у 11,4 % пациентов в группе плацебо (скорректированное отношение шансов (ОШ), 1,18; 96 % доверительный интервал (ДИ), от 0,76 до 1,82). 90-дневная летальность была зарегистрирована у 4,7 % пациентов в группе левосимендана и у 7,1 % в группе плацебо (скорректированное ОШ, 0,64; 95 % ДИ, от 0,37 до 1,13). Гипотензия наблюдалась у 36 % пациентов в группе левосимендана и у 33 % в группе плацебо. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 38 % пациентов в группе левосименданаи у 33 % в группе плацебо.

Исследование LICORN

Инициированное исследователем многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование с участием 336 взрослых пациентов с фракцией выброса левого желудочка ≤ 40 %, которым было запланировано аортокоронарное шунтирование (с операцией на клапанах или без нее). Инфузия левосимендана 0,1 мкг/кг/мин без нагрузочной дозы продолжалась в течение 24 часов после индукции анестезии.

Первичный исход оценивался по комбинации необходимости инфузии катехоламинов, продолжавшейся более 48 часов, необходимости применения устройств для механической поддержки кровообращения в послеоперационном периоде или необходимости заместительной почечной терапии. Первичная конечная точка была достигнута у 52 % пациентов, получавших левосимендан, и у 61 % пациентов, получавших плацебо (абсолютная разница рисков, –7 %; 95 % ДИ, от –17 % до 3 %). Расчетное 10 % снижение риска было главным образом связано с необходимостью инфузии катехоламинов через 48 ч.Смертность через 180 дней составила 8 % в группе лечения левосименданом и 10 % в группе плацебо. Гипотензия наблюдалась у 57 % пациентов в группе левосимендана и у 48 % в группе плацебо. Фибрилляция предсердий возникла у 50 % пациентов в группе лечения левосименданом и у 40 % в группе плацебо.

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция и распределение

Объем распределения левосимендана (Vss) составляет примерно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98 % связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами. Связывание активных метаболитов (OR-1855 и OR-1896) с белками – 39 % и 42 % соответственно.

Биотрансформация

При введении левосимендана в рекомендуемой дозе образуется один активный метаболит, который дает сходные с левосименданом гемодинамические эффекты. Они сохраняются в течение 7–9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана.

Левосимендан в основном метаболизируется путем конъюгирования с циклическим или N- ацетилированным цистеинилглицином и конъюгатами цистеина.

Только около 5 % дозы левосимендана метаболизируется в тонком кишечнике путем окисления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции в системный кровоток биотрансформируется в плазме крови под действием N-ацетилтрансферазы до активного метаболита OR-1896. Скорость ацетилирования генетически детерминирована. У «быстрых ацетиляторов»  концентрации  метаболита  OR-1896  несколько  выше,  чем  у «медленных». Однако, это не отражается на клинически значимых гемодинамических эффектах левосимендана в рекомендуемых дозах. В системном кровотоке в значительных количествах определяются только 2 метаболита – OR-1855 и OR-1896. У «медленных» ацетиляторов преобладает OR- 1855, а у «быстрых» –OR-1896. Однако суммарное количество этих метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинаковые у «быстрых» и «медленных» ацетиляторов. Эти метаболиты могут оказывать длительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7–9 суток после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана).

In vitro левосимендан и метаболиты OR-1855 и OR-1896 в концентрации, создающейся при применении рекомендуемых доз левосимендана, не ингибируют CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2E1, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Левосимендан не ингибирует CYP1A1, а его метаболизм не нарушается под воздействием CYP3A ингибиторов. Метаболиты OR-1855 и OR-1896 не ингибируют CYP2C8 или СYP2С9. В исследованиях in vitro было показано, что левосимендан является ингибитором CYP2C8.

Элиминация

Клиренс левосимендана составляет около 3,0 мл/мин/кг, а период полувыведения (Т_1/2) – около 1 часа. Более 95 % дозы левосимендана выводится в течение 1 недели в виде неактивных метаболитов. Незначительная часть дозы (<0,05 %) выводится почками в неизмененном виде. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются и выводятся медленно, их Т1/2 около 75–80 часов. Концентрации OR-1855 и OR-1896 в плазме крови достигают максимума примерно через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Активные метаболиты OR- 1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно почками.

Линейность

Фармакокинетика левосимендана в терапевтических дозах от 0,05 до 0,2 мкг/кг/мин является линейной.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Фармакокинетика левосимендана сходна у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетические показатели могут быть несколько снижены. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у тех, которые находятся на гемодиализе, свободная фракция левосимендана слегка повышена, a AUC метаболитов OR- 1855 и OR-1896 выше на 170 %.

Предполагается, что легкая и умеренная почечная недостаточность оказывают меньшее влияние на фармакокинетику метаболитов OR-1855 и OR-1896. Левосимендан не выводится при гемодиализе. Хотя метаболиты OR-1855 и OR-1896 выводятся при гемодиализе, их клиренс низкий (приблизительно 8–23 мл/мин).

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью при циррозе печени фармакокинетика левосимендана и его связывание с белками не отличаются от таковых у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика левосимендана и метаболитов OR-1855 и OR-1896 одинаковая у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) за исключением того, что Т_1/2 этих метаболитов несколько удлиняется при умеренной печеночной недостаточности.

Пол, раса и возраст

В популяционном анализе не выявлено, что возраст, этническая принадлежность или пол влияют на фармакокинетику левосимендана. Однако, объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Повидон К12

Кислота лимонная безводная Этанол безводный

6.2. Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных в разделе 6.6.

6.3. Срок годности (срок хранения)

Невскрытый флакон 2 года.

Приготовленный раствор

Хотя приготовленный раствор препарата Алфосимендан сохраняет стабильность в течение 24 ч при температуре 25 °С, его следует вводить сразу после приготовления. Если раствор сразу не был использован, то медицинский персонал отвечает за длительность и условия его хранения.

В любом случае длительность хранения готового раствора не должна превышать 24 ч.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре от 2°С до 8°С в оригинальной упаковке (флакон в пачке) для защиты от света. Не замораживать.

Условия хранения после приготовления раствора см. в разделе 6.3.

6.5. Характер и содержание упаковки

По 5 мл препарата во флаконы из бесцветного стекла 1-го гидролитического класса вместимостью 5 мл, герметично укупоренные пробками резиновыми бромбутилкаучуковыми и обжатые колпачками алюминиевыми или колпачками комбинированными типа «флип- офф». На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 или 10 флаконов вместе с листком-вкладышем в пачке картонной. Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

6.6. Особые меры предосторожности при утилизации использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом

При хранении цвет концентрата может измениться на оранжевый, что не сопровождается снижением активности препарата.

Приготовление раствора

Раствор для инфузии 0,025 мг/мл: 5 мл препарата Алфосимендан разводят в 500 мл 5 % раствора декстрозы.

Раствор для инфузии 0,05 мг/мл: 10 мл препарата Алфосимендан разводят в 500 мл 5 % раствора декстрозы.

Не следует превышать концентрацию приготовленного раствора выше 0,05 мг/мл. Не допускается применение препарата, содержащего видимые включения.

Совместимость

Одновременно с препаратом Алфосимендан можно вводить:

• фуросемид 10 мг/мл;
• дигоксин 0,25 мг/мл;
• нитроглицерин 0,1 мг/мл. Утилизация

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии сустановленными национальным законодательством требованиями.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Российская Федерация ООО «АлФарма»

127247, г. Москва, вн. тер. г. муниципальный округ Восточное Дегунино, ш. Дмитровское, д. 100, стр. 2, помещ. 4541R4

Телефон: +7 (495) 744-30-00

Электронная почта: info@al-farma.com

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

В Российской Федерации, Республике Казахстан, Республике Армения, Республике Беларусь, Кыргызской Республике

Российская Федерация

ООО «АГЕНТСТВО ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ «ФАРМКОМПЛАЕНС»

129626, г. Москва, пр-т Мира, д. 104, пом. I, комната 11 Телефон: +7 495 142 24 87, +7 901 369 45 95

Электронная почта: pv@farmakonadzor.com

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

9. КАТЕГОРИЯ ОТПУСКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАТА

Лекарственный  препарат  относится  к  категории  отпуска  в  условиях лечебно-профилактических учреждений.

Общая характеристика лекарственного препарата Алфосимендан доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно- коммуникационной сети “Интернет” (https://eec.eaeunion.org).